Ubicada en Via Salaria, la catacumba se extiende sobre dos pisos y probablemente toma su nombre de una Priscila de la familia senatorial Acili, cuyo nombre aparece en una de las inscripciones del hipogeo de los Acili en el primer piso.

Su origen es diferente al de las otras catacumbas, ya que inicialmente el lugar era un arenario, luego abandonado.

Los cristianos comenzaron a utilizar las galerías grandes e irregulares que forman el primer piso de la catacumba hacia principios del siglo III, construyendo una veintena de tumbas con nichos y cavando cientos de nichos en las paredes.

En un área adyacente se encuentra el criptopórtico con la Capilla Griega y un gran entorno subterráneo, que nació como cementerio de una familia noble y luego se conectó a la catacumba.

Entre los mártires enterrados en Priscila recordamos a los hermanos Felice y Filippo, que fueron martirizados, probablemente bajo Diocleciano, junto con su madre Santa Felicita y los otros cinco hermanos Alessandro, Marziale, Vitale, Silano y Gennaro.

Numerosos papas también fueron enterrados en Priscilla: Marcellino ((296-304), Marcello ((308-309), Silvestro ((314-335), Liberio ((352-366), Siricio ((384-399), Celestino ((422-432) y Vigilio ((537-555).

En el hipogeo de los Acili, originalmente una cisterna de agua, se han encontrado y exhibido las inscripciones de los Acili. Dentro de Villa Ada se encuentra la basílica construida por el Papa San Silvestro en correspondencia con la tumba de Felice y Filippo. En una zona cercana a la basílica se ha creado un museo que recoge cientos de fragmentos de sarcófagos encontrados durante las excavaciones en la zona de la catacumba.